达克替尼Dacomitinib在亚洲人群中的剂量调整

　　达克替尼作为第二代不可逆EGFR-TKI，在亚洲EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出显著疗效，但其剂量调整策略需结合基因型特征与个体耐受性进行优化。

　　一、基因型与疗效的关联性

　　ARCHER 1050研究纳入346例亚洲患者（中国占比51.1%），结果显示，达克替尼组中位PFS达16.5个月，显著优于吉非替尼组的9.3个月（HR=0.509，p<0.0001）。进一步分析发现，基因型差异显著影响疗效：

　　19号外显子缺失突变（Del19）：达克替尼组中位PFS为18.4个月，较吉非替尼组（11.1个月）延长7.3个月（HR=0.539，p<0.001）。

　　21号外显子L858R突变：达克替尼组中位PFS为14.7个月，较吉非替尼组（9.2个月）延长5.5个月（HR=0.60，p=0.002）。

　　值得注意的是，L858R突变患者中，达克替尼组OS较吉非替尼组延长9.3个月（37.7个月 vs. 28.4个月，HR=0.759，p=0.0457），提示达克替尼对L858R突变患者的生存获益更显著。这一发现挑战了传统认知，即一代EGFR-TKI对Del19突变疗效更优，为L858R突变患者提供了更优的一线选择。

　　二、耐受性与剂量调整的必要性

　　尽管达克替尼疗效显著，但其不良反应发生率较高，尤其是皮肤黏膜毒性（如皮疹、甲沟炎）和腹泻。亚洲亚组分析显示：

　　3级及以上不良反应：达克替尼组发生率为83.2%，吉非替尼组为60.9%。

　　剂量调整率：达克替尼组中61.5%的患者需首次减量至30 mg/日，28.4%需二次减量至15 mg/日。

　　关键发现在于，剂量调整不影响疗效。即使调低至15 mg/日，患者中位OS仍达37.7个月，与初始剂量组无显著差异（p=0.76）。这一结果支持“剂量个体化”策略：通过动态调整剂量平衡疗效与安全性，避免因毒性导致治疗中断。

　　三、基于耐受性的剂量调整方案

　　结合亚洲人群特征，推荐以下剂量调整路径：

　　初始剂量：45 mg/日，口服。

　　首次减量：出现2级及以上腹泻、皮疹或甲沟炎时，减量至30 mg/日。

　　二次减量：若不良反应持续或复发，减量至15 mg/日。

　　停药标准：无法耐受15 mg/日或确诊间质性肺病（ILD）时永久停药。

　　临床数据显示，亚洲患者接受剂量调整后的治疗持续时间（DoT）达77.9周，显著长于吉非替尼组的52.7周（p<0.001），印证了剂量调整策略的可持续性。

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