林沃塞单抗Lynozyfic：BCMA×CD3双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤的细胞因子释放综合征管理

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，复发难治性患者治疗选择有限。林沃塞单抗（Lynozyfic，通用名linvoseltamab）作为全球首个获批的BCMA×CD3双特异性抗体，通过激活T细胞精准杀伤癌细胞，为患者带来新希望。然而，其引发的细胞因子释放综合征（CRS）成为临床管理的关键挑战。

　　CRS的机制与风险特征

　　CRS是免疫治疗中T细胞过度激活引发的全身性炎症反应，典型表现为发热、低血压、呼吸困难，严重时可危及生命。在Lynozyfic的I/II期LINKER-MM1试验中，46%的患者出现CRS，其中3级CRS发生率低于1%，无4级及以上病例。CRS通常发生在首次递增剂量期间，中位发作时间为给药后11小时，90%的病例在首次或第二次阶梯剂量（5mg→25mg→200mg）时出现。

　　高危因素包括高肿瘤负荷、既往接受多线治疗（中位治疗线数为5线）及合并感染。试验中，75岁以上患者（占30%）和非洲裔美国人（占20%）的CRS发生率与总体人群一致，但髓外浆细胞瘤（EMP）患者CRS风险升高1.8倍。

　　分级管理策略与预防措施

　　FDA要求Lynozyfic通过风险评估和缓解策略（REMS）计划供应，核心管理措施包括：

　　阶梯给药方案：采用“5mg（第1天）→25mg（第8天）→200mg（第15天及以后）”的递增剂量，逐步诱导免疫耐受。首次和第二次阶梯剂量后需住院观察24小时，配备急救设备及医护人员。

　　预处理用药：每次给药前30分钟静脉注射地塞米松5mg、对乙酰氨基酚650mg和苯海拉明25mg，降低炎症因子风暴风险。

　　动态监测与分级干预：根据美国国立癌症研究所（NCI）分级标准，1-2级CRS通过支持治疗（如补液、退热药）管理；3级CRS需暂停给药并使用托珠单抗（8mg/kg）或糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）。LINKER-MM1试验中，92%的CRS病例通过支持治疗缓解，仅8%需托珠单抗干预。

　　长期安全性与疗效平衡

　　尽管CRS风险存在，Lynozyfic的疗效数据令人瞩目：200mg剂量组客观缓解率（ORR）达71%，完全缓解（CR）率46%，中位缓解持续时间（DOR）未达到（12个月DOR率78%）。亚组分析显示，ISS III期患者ORR为62%，EMP患者ORR为53%，髓外疾病患者仍能获得深度缓解。

　　为平衡疗效与安全性，研究者提出“治疗窗口优化”策略：对CRS高风险患者（如肿瘤负荷＞5cm³），可在首次剂量后48小时检测IL-6、C反应蛋白等炎症标志物，若指标持续升高则推迟后续剂量递增。此外，维持治疗阶段每4周给药一次的方案（适用于24周后达VGPR及以上患者）可降低CRS复发风险至5%以下。

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