卡帕塞替尼联合氟维司群 vs CDK4/6抑制剂后移：靶向AKT通路治疗HR+/HER2-乳腺癌

　　在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗曾是标准方案，但耐药问题逐渐凸显。随着靶向AKT通路药物卡帕塞替尼的上市，治疗格局迎来新突破。卡帕塞替尼联合氟维司群的方案，为CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者提供了更精准的靶向选择。

　　传统CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期蛋白依赖性激酶发挥作用，但约40%-50%的HR+/HER2-患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异，导致AKT通路异常激活，进而引发耐药。卡帕塞替尼作为高选择性AKT抑制剂，可同时抑制AKT1/2/3亚型，阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，直接针对耐药核心机制。与氟维司群联用时，氟维司群通过降解雌激素受体减少信号传导，而卡帕塞替尼则从下游通路阻断肿瘤细胞增殖，形成“上下夹击”的协同效应。

　　临床实践中，CDK4/6抑制剂后移治疗常面临疗效衰减问题。例如，部分患者二线继续使用CDK4/6抑制剂的中位无进展生存期仅提升0.7个月，而卡帕塞替尼联合方案在临床试验中展现出显著优势：中位无进展生存期延长至7.2个月，客观缓解率提升至22%，且对脑转移患者也有一定控制效果。这种差异源于机制互补性——卡帕塞替尼不依赖细胞周期调控，而是通过抑制肿瘤代谢和存活信号，克服了传统方案的耐药瓶颈。

　　此外，卡帕塞替尼的精准性体现在对基因变异人群的广泛覆盖。无论是PIK3CA突变、PTEN缺失还是AKT1 E17K突变，该药物均能有效抑制通路激活，而CDK4/6抑制剂对这类变异患者的疗效有限。这种“广谱”靶向特性使卡帕塞替尼成为基因检测阳性患者的优选方案，也为临床治疗提供了更清晰的生物标志物指导路径。

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