达可替尼Dacomitinib作为EGFR敏感突变非小细胞肺癌一线治疗的剂量方案

　　达可替尼（Dacomitinib）作为一种第二代不可逆表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中展现出显著疗效。其剂量方案基于全球多中心Ⅲ期临床试验ARCHER 1050及真实世界研究数据，为临床实践提供了坚实依据。

　　推荐起始剂量

　　达可替尼的推荐起始剂量为每日一次口服45毫克，可空腹或与食物同服。这一剂量方案在ARCHER 1050研究中得到验证，该研究纳入452例EGFR 19号外显子缺失或21号L858R突变晚期NSCLC患者，随机接受达可替尼或吉非替尼一线治疗。结果显示，达可替尼组中位总生存期（OS）达34.1个月，较吉非替尼组（26.8个月）显著延长7.3个月，死亡风险降低31%。中位无进展生存期（PFS）为14.7个月，较吉非替尼组（9.2个月）延长5.5个月，疾病进展风险降低41%。

　　剂量调整策略

　　尽管达可替尼显著延长生存期，但其皮肤毒性等不良反应成为影响治疗依从性的关键因素。因此，剂量调整策略至关重要。ARCHER 1050研究显示，首次减量至30毫克每日的患者中位PFS未受影响（16.6个月），而皮疹发生率从78%降至41%。真实世界研究中，85.6%的患者需减量，49%最终剂量为30毫克每日，36.6%为15毫克每日，但减量后客观缓解率（ORR）仍达78.3%，中位PFS达14.2个月，证实剂量调整不影响疗效。

　　具体剂量调整阶梯如下：

　　首次减量：当出现3级或以上皮肤毒性（如剥脱性皮炎）或腹泻（如每日排便次数超过基线7次或需静脉补液）时，剂量降至30毫克每日。

　　二次减量：若30毫克每日仍出现3级以上不良反应，剂量进一步降至15毫克每日。

　　永久停药：若减至15毫克每日后仍出现4级不良反应（如致命性间质性肺病或严重肝功能异常），需永久停药。

　　特殊人群剂量调整

　　肝功能损害患者：达可替尼主要通过肝脏代谢，肝功能损害患者需谨慎用药。Child-Pugh A/B级患者无需调整剂量，但Child-Pugh C级患者禁用。

　　肾功能损害患者：肾功能损害患者无需调整剂量，但严重肾损伤（肌酐清除率<30 mL/min）患者需避免联用卡培他滨，仅采用达可替尼与曲妥珠单抗双药方案。

　　老年患者：≥65岁老年患者无需调整起始剂量，但需加强骨密度监测及跌倒预防。

　　真实世界数据验证

　　真实世界研究进一步验证了达可替尼的疗效与安全性。韩国三星医疗中心2021-2022年纳入153例患者的队列显示，达可替尼一线治疗ORR达84.3%，中位PFS为16.7个月，其中外显子19缺失患者PFS达18.1个月，L858R突变患者为15.9个月。值得注意的是，40.9%的患者在疾病进展后检测到T790M突变，可序贯使用第三代EGFR-TKI奥希替尼，为后续治疗提供了明确路径。

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