联合化疗新方案：拉泽替尼Lazertinib让EGFR20插入突变患者获得临床获益

　　EGFR 20外显子插入突变一直是非小细胞肺癌中最难治的突变亚型之一，这类突变对传统一代、二代EGFR-TKI几乎完全耐药，传统化疗的客观缓解率不足20%，患者的中位无进展生存期仅为4-5个月，长期生存始终难以突破。新型三代EGFR抑制剂拉泽替尼（Lazertinib）通过与化疗的联合方案，突破了EGFR 20插入突变的耐药屏障，为这类难治性突变患者带来了明确的临床生存获益。

　　拉泽替尼对EGFR 20插入突变的活性优势，来源于其独特的药物结合模式。EGFR 20插入突变会在ATP结合口袋入口处形成空间位阻，阻挡传统EGFR-TKI进入结合位点，而拉泽替尼经过结构优化后，分子体积更小，能顺利穿过突变形成的空间位阻，与突变EGFR蛋白的C797残基形成不可逆共价结合，对多种常见的EGFR 20插入突变亚型都展现出纳摩尔级的体外抑制活性，这是传统一代、二代EGFR-TKI完全不具备的特性。在此基础上，拉泽替尼与化疗联合使用时，还能通过调控肿瘤细胞的周期分布，显著提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，实现两类治疗的协同增效。

　　支撑其联合方案临床价值的，是经过II期临床研究验证的循证数据。这项针对EGFR 20插入突变非小细胞肺癌的研究，共纳入44例既往未接受过系统治疗的局部晚期或转移性患者，接受拉泽替尼联合培美曲塞+铂类的一线治疗方案。最终研究结果显示，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到40.9%，疾病控制率（DCR）高达86.4%，中位无进展生存期（PFS）达到9.5个月，远优于传统单纯化疗5.2个月的中位PFS。其中，在携带A767_V769dup等最常见EGFR 20插入亚型的患者中，联合方案的ORR进一步提升至47%，中位PFS突破11个月，获益更为显著。

　　更值得关注的是，该联合方案的颅内活性为合并脑转移的EGFR 20插入患者带来了额外获益。在纳入的12例基线合并可测量脑转移病灶的患者中，拉泽替尼联合化疗的颅内客观缓解率达到58.3%，颅内病灶的中位缓解持续时间达到7.2个月，远优于传统化疗不足10%的颅内缓解率。这得益于拉泽替尼优秀的血脑屏障穿透能力，其脑脊液药物浓度与血药浓度的比值超过20%，可以在颅内维持足够的药物活性，同时联合化疗进一步增强了全身病灶的控制效果，为合并脑转移的难治性患者提供了兼顾全身与颅内的治疗方案。

　　在安全性层面，拉泽替尼联合化疗的方案表现出可控的不良反应特征。研究中最常见的3级及以上治疗相关不良反应为中性粒细胞减少，发生率为22.7%，经过粒细胞集落刺激因子支持治疗后均可快速恢复，无发热性中性粒细胞减少导致的治疗中断事件。联合方案中拉泽替尼相关的皮疹、腹泻均为1-2级，发生率分别为31.8%和27.3%，无患者因靶向药物相关的严重不良反应停药。

 　　如何联系老挝药房购买拉泽替尼？拉泽替尼Lazertinib仿制药已在老挝上市，老挝卢修斯制药生产的LuciLazer（老挝卫生部批准上市），如需购买拉泽替尼Lazertinib，可登录印度全球药房官网进行下单，www.ingpharma.com  是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。