每3个月皮下打1针改善转甲状腺素蛋白淀粉样变性：武特里西兰为罕见病患者带来长效治疗新选择

　　2022年由Alnylam公司研发的武特里西兰（vutrisiran，商品名Amvuttra）获得FDA正式批准，成为全球第二款针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）的小干扰RNA（siRNA）药物，它通过独特的GalNAc递送技术直接靶向肝脏细胞，精准沉默突变型和野生型TTR基因的mRNA，从根源上阻断错误折叠的转甲状腺素蛋白生成，彻底改变了既往ATTR-PN患者需要每3周静脉输注药物的治疗模式，把给药间隔拉长到了每3个月1次，大幅降低了罕见病患者的长期治疗负担。这款药物的获批，填补了ATTR-PN长效居家治疗的空白，让大量确诊后快速进展的罕见神经病变患者，获得了延缓疾病进展、改善生活质量的全新机会。

　　从作用机制来看，武特里西兰的分子设计实现了siRNA药物领域的重大突破。它的双链RNA经过特殊的化学修饰，大幅提升了体内核酸酶稳定性，避免了被人体快速降解，同时通过共价结合的GalNAc配体，能够精准识别肝脏细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体，静脉注射后药物分子会快速富集到肝脏组织，富集效率超过90%。进入肝细胞后，它会和细胞内的RISC复合物结合，精准识别并切割编码TTR蛋白的mRNA，直接阻断TTR蛋白的翻译合成过程，从基因表达的上游层面切断错误折叠蛋白的来源，而不是像传统药物那样只能在蛋白层面结合稳定TTR四聚体，这种根源性的作用模式让它的疗效持续时间远超传统小分子药物。

　　关键性Ⅲ期HELIOS-A临床研究数据，直接奠定了武特里西兰在ATTR-PN治疗领域的核心地位。这项全球多中心研究纳入了164名确诊ATTR-PN的成年患者，其中既有遗传性hATTR-PN患者，也有野生型wtATTR-PN合并多发性神经病变的患者，按2:1的比例随机分组接受每3个月1次25mg武特里西兰皮下注射，或者采用外部安慰剂对照，持续给药18个月。最终研究结果显示，接受武特里西兰治疗的患者，18个月时的神经病变损伤评分+7（mNIS+7）相对基线平均降低了0.2分，而安慰剂组的评分相对基线升高了28.0分，两组差值达到28.2分，意味着武特里西兰几乎完全阻断了患者周围神经病变的进展。

　　同时患者的生活质量问卷评分、6分钟步行试验距离也都得到了显著改善，超过50%的患者在治疗18个月后，神经病变相关的下肢感觉障碍、运动无力症状得到了明确的临床缓解，这在既往的ATTR-PN治疗中是完全无法实现的疗效突破。

　　武特里西兰的药代动力学特征和安全性表现，完全适配患者长期居家自我给药的需求。单次皮下注射25mg剂量后，药物的血浆峰浓度出现在给药后4小时，之后快速从循环中清除，不会在血浆中大量蓄积，药物的平均表观分布容积仅为10.1L，几乎完全集中在肝脏组织发挥作用，不会在其他正常组织产生非特异性的脱靶效应。它的平均清除率为20.4L/h，终末半衰期为4.3小时，但由于它在肝细胞内可以长期持续发挥RNA沉默作用，一次给药后可以维持长达3个月的TTR蛋白抑制效果，不需要频繁给药。

　　安全性数据显示，超过98%的患者可以完成完整的18个月治疗周期，最常见的不良反应仅为轻中度的注射部位反应，发生率不到10%，表现为注射局部轻微的红肿瘙痒，数小时内就会自行消退，几乎没有患者因为注射反应中断治疗。其他偶发的不良反应包括关节痛、呼吸困难和维生素A水平轻度下降，临床仅需要建议患者日常常规补充复合维生素A即可，不需要特殊干预，没有出现和药物直接相关的3级以上严重不良事件。

　　目前武特里西兰已经在全球超过30个国家和地区获批上市，国内的桥接Ⅲ期临床试验也已经在全国多家三甲医院的神经内科和罕见病中心正式启动，符合入组条件的ATTR-PN患者可以免费接受这款创新药物的治疗。不同于很多需要频繁到院输注的罕见病药物，武特里西兰的皮下注射操作非常简便，经过简单培训后患者完全可以居家自行完成注射，不需要频繁往返医院，彻底解决了很多偏远地区罕见病患者长期治疗的就医难题。

　　作为新一代长效siRNA药物的代表性产品，武特里西兰的出现不仅为ATTR-PN患者带来了更友好的治疗选择，也验证了GalNAc递送平台在慢病长期治疗中的巨大潜力，未来这款药物的适应症还将进一步拓展到转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病领域，覆盖更多受罕见病困扰的患者群体。

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