达拉西布治疗RAS突变肺癌，中位生存期16个月，耐药之后怎么办？

　　达拉西布是一种口服的RAS(ON)多选择性抑制剂，代号RMC-6236。它的设计思路和传统的KRAS G12C抑制剂不同：它不是只针对某一种突变，而是针对多种RAS突变体以及野生型RAS的活性状态。达拉西布通过一种叫做“三复合物/分子胶”的机制，招募亲环素A到RAS蛋白上，形成特定的口袋，从而抑制RAS的活性状态。

　　在RAS突变非小细胞肺癌中的初步数据来自1/2期临床试验。在160到220毫克剂量组的38名患者中，客观缓解率为42%，中位缓解持续时间为11.5个月，中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为16个月。在另一项针对RAS G12X突变患者的分析中（120–220毫克剂量组，40例），客观缓解率为38%，中位缓解持续时间为15.1个月，中位无进展生存期为9.8个月，中位总生存期为17.7个月。这些数字需要放在背景中理解。对于RAS突变非小细胞肺癌患者，在铂类化疗和免疫治疗进展后，标准治疗是多西他赛化疗，历史数据显示客观缓解率只有9%到14%，中位无进展生存期约3到4.5个月，中位总生存期约9到12个月。达拉西布把缓解率提高到30%以上，总生存期数据也显示出优于化疗的趋势。

　　那“多久耐药”呢？从数据看，中位无进展生存期约8–10个月意味着大约一半的患者在这个时间点可能出现疾病进展。中位缓解持续时间约11–15个月说明即使起效，效果维持的时间也有限。目前3期RASolve 301试验正在进行中，将达拉西布与多西他赛头对头比较。

　　达拉西布的耐药机制目前还在研究中。一项在NRAS突变黑色素瘤临床前模型中进行的研究显示，对RAS(ON)多选择性抑制剂的耐药与Ppia（编码亲环素A）或Map2k1（编码MEK1）的突变有关。在胰腺癌模型中，耐药机制则涉及RAS通路再激活。这些发现提示联合治疗可能是克服耐药的一个方向。

　　安全性方面，达拉西布最突出的是皮疹。在160–220毫克剂量组的38名患者中，皮疹的发生率高达90%，其中8%为3级或以上。其他常见不良反应包括腹泻（73%）、恶心（62%）和呕吐（54%），但3级以上的比例都低于10%。在NEJM发表的全研究（136例，300毫克及以下剂量）中，皮疹、腹泻、恶心、呕吐和黏膜炎的发生率均至少为30%；3级或以上不良事件发生率为54%，其中肺炎（10%）、腹泻（9%）、皮疹（8%）和贫血（5%）的发生率至少为5%。在推荐3期剂量下，51%的患者出现3级或以上不良事件，71%需要调整剂量，10%因不良反应停药。这个毒性谱虽然不轻松，但和化疗相比，患者普遍反映耐受性更好。

　　达拉西布代表了一个重要的方向：从“只打一个靶点”到“覆盖一个靶点家族”。对于RAS突变肺癌患者，尤其是那些不是G12C突变的患者，达拉西布提供了一个口服靶向治疗的选择。

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