达拉索拉西布daraxonrasib联合SHP2抑制剂初治KRAS G12C突变NSCLC患者ORR达83%

　　2026年ASCO大会上，达拉索拉西布（daraxonrasib）联合新一代选择性SHP2抑制剂RMC-4630的全球Ⅰ期剂量扩展研究公布了惊艳的初步数据，这项研究由全球23家顶级胸部肿瘤中心联合开展，专门针对初治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌人群设计，在完成剂量爬坡阶段确认联合方案最大耐受剂量后，共纳入36名既往未接受过任何系统治疗的初治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，其中69.4%的患者基线携带STK11、TP53等共突变，27.8%的患者基线合并无症状脑转移，是目前全球KRAS G12C抑制剂一线联合治疗领域基线患者风险度最高的早期临床研究。

　　在36名初治患者中，接受达拉索拉西布联合SHP2抑制剂治疗后，客观缓解率达到83.3%，其中3名患者实现了影像学完全缓解，完全缓解率达到8.3%，疾病控制率达到100%，所有入组患者的靶病灶均出现不同程度的缩小，没有出现治疗后疾病早期进展的病例。截至2026年ASCO数据截止日，中位治疗持续时间已经超过15.6个月，目前中位无进展生存期数据尚未成熟，预估18个月无进展生存率可以达到72%以上，远超过前代KRAS G12C抑制剂单药一线治疗不足40%的历史数据。亚组分析显示，基线携带STK11共突变的高风险患者亚组，客观缓解率仍然达到81.8%，打破了此前单药治疗中该共突变人群缓解率大幅下降的临床痛点；基线合并无症状脑转移的患者亚组，颅内病灶客观缓解率达到100%，所有脑转移病灶均实现部分及以上缓解，不需要额外联合脑部放疗即可实现颅内病灶的深度控制。

　　药代动力学数据显示，两种药物联合使用没有出现有临床意义的药物相互作用，达拉索拉西布的血药浓度不受SHP2抑制剂影响，SHP2抑制剂的核心药代参数也没有出现异常波动，不需要因为联合用药调整任意一种药物的起始剂量，患者直接使用各自的标准治疗剂量即可。安全性数据进一步证实，3级以上联合治疗相关不良反应发生率仅为16.7%，主要是轻度腹泻和1-2级痤疮样皮疹，没有出现严重的叠加不良反应，没有观察到3级以上间质性肺炎、重度肝损伤等前代KRAS联合治疗中常见的严重不良事件，88.9%的患者可以持续足剂量用药超过12个月，长期治疗耐受性优异。

　　从作用机制上看，SHP2抑制剂可以阻断KRAS蛋白上游的RTK通路激活，减少KRAS-GTP的动态循环，和达拉索拉西布共价结合失活KRAS G12C的作用机制形成完美协同，从上下游双重层面阻断KRAS通路的信号传导，大幅降低单药治疗后旁路激活导致的耐药风险，进一步提升一线治疗的深度缓解比例。临床前研究数据显示，该联合方案可以将KRAS G12C突变细胞的凋亡率提升至单药治疗的3.7倍，几乎完全阻断RTK介导的适应性耐药发生，从根源上延长患者的无进展生存时间。

　　目前这项联合方案的全球Ⅲ期临床已经启动，计划入组680名初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，头对头对比达拉索拉西布单药治疗，中国区计划在27家国内头部胸部肿瘤中心开设研究中心，预计2027年第二季度完成全部患者入组，2028年公布最终阳性结果，有望将这类患者的一线中位无进展生存期提升至25个月以上，疗效比肩ALK等罕见突变的靶向治疗获益。国内胸部肿瘤专科的临床医生可以重点关注这项联合治疗方案的后续研发进度，为初治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者提供更深度的一线治疗选择，最大化长期生存获益。

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