印度全球药房解读司拉德帕Seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎的作用机制与联合用药

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，其核心病理机制为胆汁酸代谢紊乱引发的肝内小胆管损伤。司拉德帕（Seladelpar）作为全球首个获批的PPARδ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）选择性激动剂，通过多靶点协同作用为PBC治疗带来突破性进展。

　　作用机制：三重调控胆汁酸代谢与炎症

　　司拉德帕通过激活PPARδ受体，从源头抑制胆汁酸合成关键酶CYP7A1的表达，使胆固醇转化为胆汁酸的过程减少40%以上。这一机制在动物实验中得到验证：大鼠模型显示，司拉德帕治疗后胆汁酸合成酶活性降低约40%，肝内毒性胆汁酸蓄积显著减少。同时，其可上调胆汁酸转运蛋白BSEP和MRP2的表达，增强胆汁酸从肝细胞向胆管的排泄能力，缓解肝内胆汁淤积。

　　在抗炎与抗纤维化方面，司拉德帕通过抑制NF-κB通路降低TNF-α、IL-6等炎症因子释放，并下调TGF-β等促纤维化因子表达。III期RESPONSE试验显示，治疗12个月后，司拉德帕组患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平较基线下降16.7%-23.4%，而安慰剂组仅下降4%，证实其直接减轻肝细胞损伤的作用。

　　联合用药：优化UDCA应答不足患者的疗效

　　对于一线药物熊去氧胆酸（UDCA）应答不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，司拉德帕的联合用药策略显著提升疗效。RESPONSE试验中，94%的患者在接受司拉德帕（10mg/日）治疗时联合使用UDCA，结果显示：

　　生化应答率：62%的患者达到ALP<1.67×ULN且较基线下降≥15%的复合终点，远高于安慰剂组的20%；

　　ALP正常化率：25%的患者ALP恢复至正常范围，而安慰剂组为0%；

　　瘙痒缓解：基线瘙痒评分（NRS≥4）的患者中，司拉德帕组第6个月评分较基线下降3.2分，显著优于安慰剂组的1.7分。

　　此外，司拉德帕与UDCA联用未增加药物相互作用风险。药代动力学研究显示，UDCA不影响司拉德帕的AUC或Cmax，且两者代谢途径独立，可安全联合使用。

　　特殊人群用药：代偿性肝硬化患者的剂量调整

　　对于代偿性肝硬化（Child-Pugh A级）患者，司拉德帕仍可显著改善肝功能指标。RESPONSE试验亚组分析显示，该类患者ALP降幅达35%（-121.4 U/L），与非肝硬化组（-43.5%）疗效相当，且严重不良事件发生率无差异。然而，失代偿性肝硬化（Child-Pugh B/C级）患者禁用司拉德帕，因其可能因药物蓄积加重肝损伤。

　　司拉德帕仿制药已在老挝上市，商品名：LuciSelade，如需用药，可在印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询印度全球药房客服。